(相关资料图)
科学前沿文章
来源：细胞医学
单病种发病率低，患者数目少，市场需求小，这些因素导致治疗罕见病的孤儿药，稀缺又昂贵。“有病无药”是困扰罕见病患者与家庭的常见问题。假如能够找到不同罕见病之间致病机制的共同点，将会极大地推动多病种广谱治疗手段的开发。-----吴志英（浙江大学医学院附属第二病院遗传医学科主任）
腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Toothneuropathies，CMT）是一组临床上常见的周围神经遗传病，发病率约为1/2500。根据致病基因的不同，CMT可分为几十种不同的亚型。就CMT患者总数而言，在全国范围内是一个非常庞大的数字，然而详细到某些亚型的患者数目却非常稀少，因此CMT被收录到国家《第一批罕见病名录》。长久以来令人困惑的是，这几十种CMT致病蛋白在细胞中的定位和生理功能各异，好像没有任何显著的共性，然而这些突变蛋白却会导致CMT患者表现出非常相似的临床症状。这个被称之为“疾病遗传异质性”的谜团长期以来一直困扰着泛博神经科学家和临床工作者。
有没有可能不同的致病蛋白最后通过一个“殊途同归”的共同机制引发相似症状？
更多内容↓↓↓2023年2月3日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院白戈课题组联合中国科学院分子细胞科学卓越立异中央李劲松院士课题组在《Cell》杂志以封面文章在线发表了题为“DiverseCMT2NeuropathiesareLinkedtoAberrantG3BPInteractionsinStressGranules”的研究论文。该工作发现固然在正常生理状态下不同CMT致病蛋白在细胞中的定位各异，但在应激状态下这些CMT致病蛋白会表现出相同的细胞定位，进入应激颗粒中（细胞内一种介导应激反应的无膜细胞器）并与其核心蛋白G3BP发生异常互作，引起应激颗粒异常，使得周围神经应对环境不良刺激的能力下降，从而导致四周神经病的发生。该工作揭示了应激颗粒异常是介导不同亚型CMT的共同致病机制，为针对多亚型CMT的广谱治疗药物的开发提供了重要理论基础，也为其他疾病遗传异质性的机制研究提供了新的思路。
图2.运动神经元中的应激颗粒
在应激情况下，原本弥散分布在细胞质中的G3BP蛋白迅速组装形成应激颗粒（如箭头所示绿色颗粒状结构），与此同时CMT2D致病蛋白GlyRS也被招募至其中（如箭头所示红色颗粒状结构）。蓝色部门为DAPI标记的细胞核。
在此项研究中，崔琴琴等研究职员首先以导致CMT2D亚型的甘氨酰tRNA合成酶（Glycyl-tRNAsynthetase，GlyRS）突变蛋白为切入点展开研究。当运动神经元面临不良环境刺激时，原本定位在细胞质中的GlyRS突变蛋白会进入新形成的SG中，并与SG中的核心蛋白G3BP发生异常相互作用（图2）。
研究职员通过活细胞荧光成像、临近标记、定量蛋白质谱、STORM超分辨成像等技术发现，GlyRS突变蛋白与G3BP的异常相互作用不会影响SG组装-解聚的动态变化，却会明显干扰以G3BP为核心的SG蛋白网络，导致大量非SG组分异常滞留在SG中，从而扰乱了细胞正常的应激反应，导致运动神经元抵御外界不良环境刺激的能力显著下降，更易发生轴突退变（图3）。
更多内容↓↓↓