再生医学在治疗以细胞丢失为特征的疾病方面具有广阔的应用前景。皮肤细胞或星形胶质细胞等细胞类型可通过强制性表达转录因子、microRNA或小分子等方法在体外将其转化为其他细胞类型（1）。
通过干细胞重编程技术将小鼠大脑中星形胶质细胞变成具有功能的多巴胺神经元，在一定的程度上可以缓解由多巴胺神经元死亡引起的行为变化（2）。
帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（DA）能神经元的变性死亡。虽然大多数治疗聚焦在防止神经元丢失或保护易损的神经元环路，然而实际上这些疗法都不能改变疾病的进程，效果并不佳。近年来干细胞领域技术的突飞猛进，有可能通过细胞再生的方式替换丢失的神经元以重建受损的回路，达到治疗疾病的目的。目前有限的证据表明通过分化的细胞替代丢失的神经元来重建内源性神经元环路。
(资料图片)
2020年6月24日美国加州大学圣地亚哥分校细胞和分子医学系教授、著名的美籍华人科学家付向东教授在Nature杂志上发现了一种可在原位恢复丢失的神经元治疗神经退行性疾病的方法（3）。
付向东教授在1977年就读于武汉大学病毒学系，1988年获凯斯西储大学生物化学博士学位，1992年获哈佛大学分子生物学博士后。
其实在2013年付向东教授在cell杂志上发表文章发现一种RNA结合蛋白、具有剪接作用的多聚嘧啶序列结合蛋白(PTB)以及神经元类似物nPTB可以将诱导成纤维细胞转分化为功能性神经元（4）。在这个诱导过程中PTB抑制miR-124，随后miR-124抑制转录阻遏因子REST，这又反过来抑制包含miR-124在内的多个神经元转录因子，形成一个抑制环路。
由于星形胶质细胞具有数量较多、在损伤时增殖、高度可塑性等特点，适合进行干细胞编程。研究人员通过向离体的皮层星形胶质细胞感染携带干扰PTB合成的病毒后，星形胶质细胞变成神经元。此外，单细胞测序发现在转化过程中星形胶质细胞特定的基因消失，神经元出现。进一步电生理实验发现这些转化成的神经元具有电活动特性。这些离体实验表明敲除PTB后可诱导星形胶质细胞变成神经元。
为进一步证实PTB在诱导星形胶质细胞变成神经元中的作用。研究人员向小鼠的黑质部位注射病毒，实现降低该脑区PTB的表达。结果发现在注射该病毒后20%小鼠的星形胶质细胞形成神经元，在注射10周后之一比例增加到80%。令人意外的是在注射后12周后30%到35%的星形胶质细胞成为多个类型的多巴胺神经元。这些结果表明敲了PTB，星形胶质细胞可形成多样性的多巴胺神经元。
不同脑区星形胶质细胞“聪明的“转化为合适的神经元类型，引自于3.
星形胶质细胞的这种“华丽变身“是否存在组织的特异性？研究人员通过类似的方式敲除皮层、纹状体的PTB后，整体上来说，神经元转化率在这三个脑区并没有太大的差异。局部上来看，主要是在中脑区域形成多巴胺神经元，在皮层主要转化成神经元。这些结果表明星形胶质细胞的转变过程在非常适合它们的成长的区域形成特定类型神经元。
讲了这么多，星形胶质细胞的转变能不能带来实质性的效果？研究人员在帕金森模型小鼠的纹状体敲低PTB后，可以将丢失的多巴胺神经元的数量恢复到原来的65%，与此同时可以缓解运动障碍。当然了，多巴胺神经元数量恢复，并不代表功能的恢复。随后通过在体记录多巴胺神经元的活性技术发现病变部位转化形成的多巴胺神经元能够释放出多巴胺，具备一定的神经元功能。这些结果表明星形胶质细胞的转化不仅能带来多巴胺神经元数量的变化，还能带来功能变化。
星形胶质细胞转化为神经元的途径，图片引自于5.
总的来说，本文开发了一种简单、快捷的将大脑中大量的星形胶质细胞转化为神经元，并可以恢复帕金森模型小鼠丢失的多巴胺神经元、缓解运动障碍。
这种方法是否能够在人类身上实现，还需要进一步研究人类中脑或纹状体星形胶质细胞是否也可以转化为功能性多巴胺神经元，以及转化后的细胞类型及其目标脑区内是否长期、稳定的存在。更为重要的是目前并不排除这种敲低PTB存在对组织的损伤，但是本文的发现还是很引人注目的（5）。
参考文献：
1.InductionofPluripotentStemCellsFromMouseEmbryonicandAdultFibroblastCulturesbyDefinedFactors
2.RivettidiValCervo,P.etal.InductionoffunctionaldopamineneuronsfromhumanastrocytesinvitroandmouseastrocytesinaParkinson’sdiseasemodel.Nat.Biotechnol
3.ReversingamodelofParkinson’sdiseasewithinsituconvertednigralneurons
4.Xue,Y.etal.DirectconversionoffibroblaststoneuronsbyreprogrammingPTB-regulatedmicroRNAcircuits.Cell152,82–96(2013)
5.Unleashingtheneuronalsideofastrocytecells
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