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复旦大学王勇波团队揭示RNA剪接因子缺失在肺癌中的促癌功能与干预策略

转化医学网 | 2023-03-06 19:33:18

本文为转化医学网原创,转载请注明出处

作者:Jevin

导读:RNA剪接异常是肿瘤的一个新分子特征,在肿瘤发生、发展与治疗过程中发挥着重要作用,靶向剪接异常的分子疗法已成为一个广泛关注的新方向。


(相关资料图)

近日,复旦大学基础医学院王勇波组与中国科学院上海营养与健康研究所王泽峰组的合作在《CancerResearch》发表了研究论文。研究揭示了剪接因子异变在肺癌中的促癌功能与机制,促进了对肺癌发病新机理的认识,并为肺癌提供了潜在的治疗新策略。

https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-22-1549/718411/RBM10-loss-promotes-EGFR-driven-lung-cancer-and?redirectedFrom=fulltext

研究背景

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国家癌症中心最新数据显示,我国恶性肿瘤发病人数逐年上升,预计2025年患病人数为520万人,2030年将达580万人。其中,肺癌年发病82.8万人,年死亡65.7万人,均居恶性肿瘤首位。

我国肺癌病例的发现以晚期居多,而晚期肺癌的五年生存率只有5%~6%。但如果是一期的早期肺癌,5年生存率能够达到92%以上。降低肺癌死亡率、提高肺癌五年生存率,最经济的方案,是扩大肺癌筛查范围,推动肺癌早诊早治。

肺癌是癌症致死的首要原因,具有高度异质性,包括肺腺癌、鳞状细胞癌等多种亚型。KRAS或EGFR激活突变是肺腺癌的主要驱动突变,EGFR突变是靶向治疗的关键的靶点。

研究过程

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研究表明,与KRAS或EGFR共同出现的抑癌基因突变在肺癌发病机理与治疗中起决定作用。与KRAS突变驱动肺癌相比,这些重要共突变在EGFR驱动肺癌中的研究较少。剪接因子RBM10在肺腺癌中高频率突变,主要引起功能缺失。然而,RBM10缺失在EGFR突变肺癌中的功能及对治疗的影响尚不清楚。

研究在构建EGFR突变肺癌小鼠模型的基础上,进行了肺特异性Rbm10或Trp53敲除,发现Rbm10缺失促进EGFR突变肺癌的发生发展,与Trp53缺失相似,且Rbm10或Trp53缺失引起共同的基因表达及通路变化,为EGFR突变肺癌中RBM10与TP53突变互斥提供了实验证据。

研究结果

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也就是说,在EGFR驱动的LUAD小鼠模型中,Rbm10或Trp53的肺特异性消融同样促进了肿瘤的发展,导致富含癌症相关途径的重叠基因表达变化。Rbm10损失诱导小鼠和LUAD患者的关键RNA剪接变化一致。重要的是,Rbm10缺陷使EGFR突变的LUAD细胞对剪接体抑制具有很高的敏感性。剪接体抑制剂联合治疗提高了EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼的治疗效果,克服了耐药性,特别是在Rbm10缺陷型LUAD中。

总之,这项研究将Rbm10建立为类似于p53的肿瘤抑制因子,并提供了一种靶向EGFR驱动的LUAD中剪接机制的治疗策略。

参考资料:

https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-22-1549/718411/RBM10-loss-promotes-EGFR-driven-lung-cancer-and?redirectedFrom=fulltext

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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