酒精是最常见的兴奋性物质，严重的饮酒问题在医学上被称为“酒精使用障碍”。酒精使用障碍(AUD)常常与抑郁焦虑障碍共存，引起认知功能障碍。
移植含毛螺菌科及瘤胃菌科的肠道菌群后在短期内（移植15天后）降低患者对酒精的依赖改善患者的认知功能（1）。在慢性暴露在酒精的啮齿类动物和酒精成瘾患者中大脑中存在先天免疫信号的激活和促炎性细胞因子的表达增加。
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2020年10月12日比利时鲁汶天主教大学神经科学研究所Philippe de Timary研究团队在Cell子刊上发表文章利用人类来源的酒精使用障碍患者的肠道菌群移植到小鼠中，成功模拟出抑郁等精神症状，并揭示了β-羟丁酸在其中的关键作用（2）。
图1，移植酒精使用障碍患者的菌群后引起抑郁样行为障碍，来源于参考文献2
研究人员将酒精使用障碍患者的肠道菌群移植到经过抗生素治疗的小鼠（以下简称移植小鼠）后进行系列的行为学检测，发现移植小鼠在三箱社交实验中出现明显的社交能力障碍；在经典的强迫游泳中表现出绝望状态的时间增加，但在高架实验和明暗箱穿梭实验中并不表现出焦虑样行为。
肠道微生物群可能主要通过神经递质、神经环路、免疫或代谢途径与大脑进行交流。然而研究人员通过对移植小鼠外周血液中炎症因子的表达水平并没有差异，但是代谢组学分析发现移植后小鼠脂肪细胞中的脂质储存和脂肪分解减少，血浆中非酯化脂肪酸（NEFAs）浓度降低，后者是肝酮生成的主要底物。更为重要的是β-羟基丁酸（BHB）合成减少。
有趣的是，移植小鼠的粪便中乙醇含量仍然较高，这证实了来源于酒精使用障碍患者的肠道微生物产生了乙醇。
β-羟丁酸（BHB)在禁食和能量供应不足的情况下,可作为大脑和其他组织的重要能量来源，过单羧酸转运蛋白Mct1从血液运输到大脑。脂肪酸在肝脏中被代谢为BHB，BHB也作为一种信号分子，通过修饰组蛋白乙酰化启动BDNF基因表达,发挥神经保护作用。
移植小鼠大脑中发生了怎样的变化？通过分子实验检测发现皮层区域中GABA和NMDA受体的表达上调、谷氨酸浓度减少和PSD-95表达增加。此外，纹状体组织尽管并未出现上述变化，但小胶质细胞大量被激活，炎症因子表达增加。这就表明移植酒精使用障碍患者的粪便后小鼠大脑功能出现了异常。
研究人员通过生酮饮食后小鼠血液中BHB水平升高，改善了社交功能障碍，此外恢复了上述大脑部分功能异常。总的来说本文揭示了酒精使用障碍肠道菌群引起外周BHB水平的降低，导致社交障碍、抑郁样行为。
【参考文献】
A Randomized Clinical Trial of Fecal Microbiota Transplant for Alcohol Use Disorder
Leclercq et al., 2020, Cell Reports 33, 108238，Gut Microbiota-Induced Changes inβ-Hydroxybutyrate Metabolism Are Linked to AlteredSociability and Depression in Alcohol Use Disorder，
