撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
【资料图】
阿尔茨海默病（Alzheimer|sDisease，AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，是痴呆症最常见的原因。阿尔茨海默病的常见神经病理特征包括突触和神经元功能障碍、细胞内神经纤维缠结、β-淀粉样蛋白（Aβ）水平升高以及细胞外Aβ沉积斑块，导致认知能力下降。
尽管已经有许多研究试图揭示阿尔茨海默病的病理过程，但其具体的分子机制仍然没有得到解决，这使得阿尔茨海默病很难预防或治疗。因而，理解该疾病的致病机制，寻找合适药物靶点的相关研究显得尤为重要。
2023年3月7日，空军军医大学张瑞、杨安钢教授和新乡医学院尹会龙博士合作，在PLOSBiology期刊发表了题为：Lossofthem6AmethyltransferaseMETTL3inmonocyte-derivedmacrophagesamelioratesAlzheimer|sdiseasepathologyinmice的研究论文。
该研究发现了一种治疗阿尔茨海默病的新方法，骨髓单核细胞来源的巨噬细胞的m6A甲基转移酶METTL3的缺失改善了β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的阿尔茨海默病小鼠模型的认知功能。这提示了我们，m6A甲基化可能是未来治疗阿尔茨海默病的一个有前途的新靶点。
从机制上来说，METTL3的缺失会减弱了Dnmt3a的mRNA中的m6A修饰，从而损害了m6A阅读蛋白介导的Dnmt3a翻译。而DNMT3A通过结合到ATAT1的启动子区域并保持其表达。因此，METTL3的缺失导致了ATAT1表达下调，减少了α-微管蛋白乙酰化，进而促进了骨髓来源的巨噬细胞向大脑的迁移及其对Aβ的清除，最终导致阿尔茨海默病的缓解。
m6A是真核细胞mRNA上最多样和可逆的转录后修饰，调控mRNA剪接、稳定性、定位和翻译等，这一过程依赖于甲基转移酶和去甲基化酶的联合活性。甲基转移酶样蛋白3（METTL3）是一种m6A甲基转移酶，它通过在包括mRNA在内的多种不同类型的RNA上执行m6A甲基化来调控基因表达。
之前的研究表明，正常的METTL3功能在大脑海马体的长期记忆巩固中发挥关键作用，但一项近期发表的研究表明，与对照组相比，阿尔茨海默病小鼠模型中METTL3表达水平更高，这表明RNA的m6A甲基化可能在阿尔茨海默病中发挥作用。
为了弄清楚情况究竟是否如此，研究团队构建了一种髓系细胞中特异性敲除METTL3基因的小鼠模型，髓系细胞是来源于骨髓的细胞，会继续分化成不同类型的血液细胞和免疫细胞。研究团队之所以特别关注骨髓细胞，是因为它们可以穿过血脑屏障，分化成巨噬细胞，这些所谓的“骨髓来源的巨噬细胞”被认为能够与大脑的免疫细胞小胶质细胞一起工作，修复神经退行性病变、保护中枢神经系统免受损伤。
然后，研究团队向上述髓系细胞中特异性敲除METTL3基因的小鼠模型和作为对照组的正常小鼠模型的大脑中分别注射了β-淀粉样蛋白（Aβ），以诱导它们发展为阿尔茨海默病。然后对它们进行Morris水迷宫和Y迷宫实验测试，以评估它们的认知功能。结果显示，与对照组相比，髓系细胞中特异性敲除METTL3基因的小鼠的认知能力更好。
然后，研究团队将METTL3基因敲除的骨髓和对照组骨髓移植给其他小鼠体，再通过注射Aβ诱导阿尔茨海默病，并进行相同的迷宫测试。结果显示，接受了METTL3基因敲除的骨髓的小鼠的认知能力表现更好。这些结果表明，抑制METTL3减缓了阿尔茨海默病的进展。
接下来，研究团队探索了这背后的分子机制。之前有研究显示，一种称为微管乙酰化的细胞过程在神经退行性疾病中发挥作用。研究团队将野生型巨噬细胞的微管蛋白与METTL3基因敲除的巨噬细胞的微管蛋白进行了比较。结果显示，METTL3基因敲除的巨噬细胞的微管乙酰化程度更低，同时，参与微管乙酰化的关键基因ATAT1的表达水平也更低。但进一步的分析发现，METTL3并没有直接影响ATAT1的表达，这意味着其中一定遗漏了一块拼图。
研究团队进一步分析发现，在正常情况下，METTL3通过m6A甲基化调节另一个基因DNMT3A的表达，这是在m6A阅读蛋白YTHDF1的帮助下进行的，DNMT3A表达增加ATAT1表达，导致微管乙酰化。因此，如果敲除了METTL3，就没有足够的m6A阅读蛋白YTHDF1活性来表达DNMT3A，从而抑制ATAT1表达和微管乙酰化。
研究团队进一步发现，缺乏微管乙酰化会促使骨髓细胞进入大脑，并在大脑中成熟味巨噬细胞，从而清楚β-淀粉样蛋白斑块，提高阿尔茨海默病小鼠的认知能力。
这项研究表明，靶向m6A甲基化可能是治疗阿尔茨海默病的一种有潜力的新方法，鉴于mRNA甲基化是基因调控的一个重要过程，未来的研究还需要找到在不引起副作用的情况下干预mRNA甲基化的方式。
论文链接：
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002017
