你听说过“光控细菌活体药物”吗?昨天，华东师范大学生命科学学院叶海峰团队在《自然·癌症》杂志上发表论文，他们成功打造出一种能响应近红外光的溶瘤细菌，为实体瘤治疗提供了新方案。
叶海峰教授从事医学合成生物学研究，近年来取得了一系列原创成果，如通过红光和远红光照射，使糖尿病小鼠的血糖显著降低;将基因编码的生物传感器装载到微生物细胞上，构建治疗癌症和糖尿病的“智能活体药物”。去年11月，叶海峰凭借这些具有颠覆性的基础研究成果，入选上海首批“尚思探索学者”。
在“尚思探索学者”项目以及国家自然科学基金委、上海市科委合成生物学专项的支持下，这位“80后”科学家带领团队，继续研发新型“智能活体药物”，探索用溶瘤细菌治疗肿瘤的新策略。
据介绍，实体瘤内部的低氧和免疫抑制微环境，严重阻碍了药物分子和免疫效应细胞的浸润，这是恶性实体瘤难以根治的关键原因。然而，自然界存在一些独特的溶瘤细菌，如大肠杆菌、沙门氏菌、李斯特菌等，它们能精准靶向肿瘤内部的缺氧和免疫抑制区域，通过激活先天免疫系统，展现出抗肿瘤潜力。
要将这些溶瘤细菌改造成智能抗肿瘤药物，必须开发一种能远程控制细菌基因表达的精准调控系统，让它们成为攻击肿瘤细胞的精准武器。为此，叶海峰团队近年来致力于研发“近红外光调控系统”，希望由近红外光穿透皮肤发出指令，指挥细菌同步生产各种抗体药物、细胞因子、肿瘤杀伤蛋白等抗癌武器。它们不仅有望精准杀灭肿瘤细胞，还能在治疗后一键启动“自毁程序”，避免对人体正常细胞的伤害。
为了让细菌听从光控指令，科研人员巧妙地将感应近红外光的光敏蛋白嵌入细菌基因组，在细菌体内安装了“光控生物开关”。当特定波长的近红外光穿透皮肤照射肿瘤，这些开关就会精准启动细菌的“制药流水线”，让它们变身为微型细胞药物工厂，按需生产抗癌武器。课题组还打造出新型溶瘤细菌——减毒沙门氏菌株ΔXIV。通过基因敲除，ΔXIV在确保具有生物安全性的同时，保留了强大的肿瘤靶向能力和瘤内增殖活性。
基于肿瘤免疫原性的差异，叶海峰团队设计了智能化的精准治疗策略：针对高免疫原性肿瘤，系统可精准释放CTLA-4和PD-L1免疫检查点抑制剂，激活机体免疫应答;对于低免疫原性肿瘤，则选择性输出两种细胞毒性蛋白，直接杀伤肿瘤细胞。这种智能切换、量体裁衣式的精准治疗策略已在多种肿瘤模型中展现出显著疗效，如皮下淋巴瘤模型、结肠癌模型、原位结肠癌模型、人源乳腺癌CDX模型等。
为了更贴近临床实际，他们与上海交通大学医学院附属瑞金医院合作，构建出结直肠癌患者来源的异种移植模型，进一步证实了“光控细菌活体药物”的临床转化价值。
叶海峰介绍：“这项研究工作开发了精准可控、智能递送、协同治疗的下一代光控溶瘤细菌系统，为肿瘤精准治疗提供了创新性解决方案。”未来，他将带领团队把这个创新方案用于乳腺癌、黑色素瘤等浅表性肿瘤治疗，同时通过科技成果转化，推动实验室成果早日转化为进入临床的创新药。
